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“不限癌种“疗法的挑战和未来发展方向

时间:2019-08-17 10:06

来源:δ֪作者:admin点击:

今日,美国FDA批准罗氏(Roche)公司开发的NTRK,ROS1和ALK抑制剂Rozlytrek(entrectinib)上市,治疗携带NTRK基因融合的实体瘤患者,以及携带ROS1基因突变的非小细胞肺癌患者。这也是美国FDA批准的第三款“不限癌种”的抗癌疗法。自从去年Loxo Oncology/拜耳(Bayer)公司联合开发的TRK抑制剂Vitrakvi(larotrectinib)获批以来。“不限癌种”抗癌疗法得到了广大业界人士和患者的关注。还有哪些“不限癌种“疗法即将问世?“不限癌种“的抗癌疗法发展的前景如何?今天的这篇文章里,药明康德内容团队将结合公开资料,与读者分享这些问题的答案。

“不限癌种“疗法的理论基础和面对的挑战

我们知道,基因突变是驱动正常细胞癌变的关键。近年来高通量测序技术的进步,让我们获得了许多对癌症背后的分子生物学机理的洞见。基于这些洞见,我们对癌症的分类不再局限于癌症起源的组织,而是基于肿瘤细胞携带的特定基因变异。这一基于分子生物学生物标志物的分类方法加快了靶向疗法的开发,而“不限癌种“的抗癌疗法可以说是靶向疗法中比较特别的一个分支。这些靶向疗法的靶点在起源于不同组织的多种癌症中存在,而且”不限癌种“疗法能够在多种癌症类型中表现出卓越的疗效。

例如去年获批的Vitrakvi在携带NTRK基因融合的患者中能够达到81%的总缓解率。而刚刚获得FDA批准的Rozlytrek在这类患者中也能够达到57.4%的总缓解率。获得缓解的实体瘤患者包括非小细胞肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、神经内分泌肿瘤等等。然而,在这些癌症患者中,携带NTRK基因融合变异的患者不到患者总数的1%。因此,Vitrakvi和Rozlytrek虽然能够“广谱”治疗多种癌症,但是适合接受治疗的患者人数并不多,他们需要接受特定伴随诊断检测来确认肿瘤中携带着NTRK基因变异。

那么,有没有可能找到既能够“不限癌种“治疗多种癌症,也能够治疗大多数患者的真正”广谱“抗癌药呢?对此,业界专业人士的预测并不乐观。因为,癌症之所以难于治疗,因为它具有非常强的异质性,这意味着每个癌症患者之间,身体不同部位的肿瘤之间,甚至一个肿瘤中的不同癌细胞之间,都存在着基因变异上的差异。这导致很多靶向疗法只能对特定组织起源的肿瘤起作用,而无法扩展到”不限癌症“的范围。

例如,激活性BRAF基因突变出现在50%的黑色素瘤患者和10%的结直肠癌患者中。然而,BRAF抑制剂虽然在携带BRAF基因突变的黑色素瘤患者中取得了良好的疗效,在结直肠癌患者中却没有作用。后续研究发现,在结直肠癌中抑制BRAF导致EGFR信号通路的激活,从而继续驱动癌细胞的分裂。而黑色素瘤细胞中表达的EGFR水平很低,因此这一反馈回路没有被激活。这种不同肿瘤之间的异质性是阻碍“不限癌种“疗法开发的重大障碍。

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